2023年1月11日，皇冠新体育刘妍教授课题组和基础医学院郭兴教授课题组合作在EMBO Molecular Medicine（IF=14.260）合作发表封面论文：Depressive patient-derived GABA interneurons reveal abnormal neural activity associated with HTR2C。该研究报道了伴有自杀行为的重性抑郁症（sMDD）患者来源的GABA能中间神经元和腹侧前脑类器官存在神经元形态学丰富度、电生理活性异常以及钙活性降低的表型，而通过干预HTR2C的基因的表达可挽救其异常的神经活性。
重性抑郁症（MDD）最严重的危害在于使患者产生自杀行为，但是鲜有报道研究MDD自杀的产生机制，主要原因在于缺少动态人源性模型。而利用携带患者遗传信息的诱导多能干细胞（induced Pluripotent Stem cells, iPSCs）分化的神经元和类器官进行研究，可能会为揭示sMDD的发病机制及药物研发带来新的希望。
本研究中通过将五位至少执行过一次自杀行为的抑郁症（sMDD）病人的外周血细胞进行重编程得到iPSCs，在体外定向诱导分化为GABA能中间神经元 (GABAergic interneurons, GINs) 和腹侧前脑类器官。作者发现sMDD来源的GINs表现出形态学异常、电生理兴奋性异常增加而钙活性降低的表型；此外，GIN亚型Calretinin (CR) 和somatostatin (SST) 神经元占比在sMDD中降低。转录组测序分析发现sMDD组中HTR2C表达降低，可能与sMDD异常的神经活性相关；最后作者通过使用FDA批准的小分子—5-HT2C受体激动剂Trazodone (Trzd) 以及调控基因表达等手段挽救了sMDD中异常的神经特性。
本研究为sMDD的机制研究以及药物筛选提供了一个动态的、方便进行基因调控的人源性细胞模型，揭示了sMDD病人在细胞层面的异常病理表型，并为将来的靶点药物开发和诊断治疗提供了依据。
该研究得到了科技部重点研发专项、国家自然科学基金优秀青年基金和面上项目及中科院先导A类专项（器官重建）的支持。皇冠新体育硕士研究生陆凯琴（2022届硕士毕业生）、博士研究生洪源（2020级在读）、东南大学生物科学与医学工程学院博士研究生陶梦丹（2021级在读）和皇冠新体育硕士研究生沈露萍（2020届硕士毕业生）为本论文的共同第一作者。
